Perméabilité intestinale (Leaky gut syndrom)

La paroi de l’intestin grêle est constituée des cellules (« entérocytes ») unies les unes aux autres par des « jonctions serrées » (Tight junctions). En situation normale, aucun élément présent dans la lumière intestinale ne peut s’infiltrer entre ces cellules. A la base des entérocytes se trouvent les vaisseaux sanguins et lymphatiques.

Le rôle des entérocytes est d’achever la digestion commencée dans le haut du tube digestif et d’absorber les nutriments : les conduire dans les vaisseaux sanguins situés à leur base pour les sucres et les acides aminés et dans les vaisseaux lymphatiques pour les acides gras et monoglycérides (réagencés dans les entérocytes en triglycérides). Ils présentent de nombreux replis (« micro-villosités ») qui augmentent considérablement leur surface d’absorption (et constituent ce que l’on appelle la « bordure en brosse »).

Les glucides (« sucres ») sont d’abord dégradés par une enzyme salivaire puis pancréatique. Ils arrivent au contact de la « bordure en brosse » des entérocytes sous formes de doubles sucres (« disaccharides »). Les enzymes de cette bordure les scinde en sucres simples (glucose, fructose, galactose).

Les protéines (chaînes d’acides aminés) sont concassés par la mastication, puis scindés par les enzymes digestive (pepsine) et pancréatiques (trypsine et chymotrypsine) en chaînes plus petites que l’on appelle « peptides », qui arrivent au contact de la bordure en brosse. Les enzymes de celle-ci les scinde en acides aminés.

Les lipides sont scindés par la lipase salivaire et la lipase pancréatique en acides gras et monoglycérides, qui sont entourés de sels biliaires pour atteindre la bordure en brosse.

 

Les jonctions serrées peuvent se défaire (sous l’effet d’une enzyme appelée zonuline) en situation d’urgence, pour permettre l’extravasation d’un surcroît de volume sanguin dans le tube digestif.

Mais, en dehors de ces situations, elles doivent garder les entérocytes « collés les un aux autres ».

Malheureusement, certains facteurs provoquent l’affaiblissement de ces jonctions serrées et créent une « perméabilité » intestinale. L’intestin cesse alors d’être un filtre et devient « une passoire ».

Conséquences :

  • Passage d’antigènes dans la circulation générale, portés par exemple par des fragments de parois bactériens (Lipo-polysaccharides)
    • => Allergies
    • =>Réactions immunitaire contre ds antigènes du Soi ressemblant à ces antigènes : maladies auto-immunes
    • => Inflammation
  • Passage de toxines produites par les champignons de la flore intestinale (Candida albicans notamment) => effets neuro-toxiques
  • Passage d’aliments incomplètement digérés => allergies alimentaires
  • Passage d’agents pathogènes => inflammation, septicémie
  • Malabsorptions de fer, calcium,..

La perméabilité intestinale peut favoriser, voir causer de nombreuses pathologies dont la Dépression, le TDA/H, sans doute certaines formes de Troubles Bipolaires (via le dérèglement de l’immunité)….

 

Facteurs favorisant la perméabilité intestinale

Ils sont nombreux et d’ordres divers :

  • Dysbiose
  • Prolifération bactérienne du grêle
  • Agressions de la muqueuse intestinale (maladie cœliaque, maladied e Crohn, allergies alimentaires,…)
  • Alcool
  • Stress, Burn-Out
  • Certains médicaments (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens dont l’aspirine, corticoïdes,…)
  • Jeûne supérieur à 48h00 (car les entérocytes et les cellules du colon se nourrissent en grandes partie respectivement de Glutamine et de produits issus des fibres qu’elles prennent directement dans la lumière intestinale)
  • Sport intense
  • Carences alimentaires (par diminution de la régénération des entérocytes)
  • Alimentation intra-veineuse (pour la même raison que dans le cas du jeûne)
  • Chirurgie digestive
  • Chimiothérapie
  • Radiothérapie
  • Chez certaines personnes, le gluten, à travers une de ses composantes, la Gliadine peut ouvrir les « jonctions serrées » (cf. Bibliographie ci-dessous). On parle alors de « sensibilité au Gluten ».

 

Diagnostic

Le diagnostic de perméabilité intestinale peut être fait par différents moyens (test au Lactulose/Mannitol, dosage sanguin de zonuline, dosage sanguin de LPS).

Ces moyens ne sont pas de pratique courante et sont coûteux.

Un test diagnostic indirect consiste à rechercher une sensibilisation allergique à bas bruit contre certains aliments (dosage d’IgG dirigées contre différents aliments). Ce bilan est coûteux (90 euros) et difficile à interpréter.

En pratique courante, il me semble que l’on peut se dispenser d’un diagnostic formel mais prendre en compte l’éventualité d’une perméabilité intestinale chez les patients qui ont, à la fois, des facteurs de risque et des pathologies favorisées par la perméabilité intestinale.

De toute façon, le traitement repose sur des mesures simples.

 

Traitement

  • Mesures générales indispensables à la santé digestive :
    • Correction des facteurs sources de perméabilité intestinale
    • Traitement de la Dysbiose, en particulier
  • Mesures spécifiques simples, pour prendre soin de la muqueuse digestive :
    • Omégas 3
    • Glutamine 750mg trois fois par jour
    • Zinc 15mg par jour, sous forme de cures d’un mois
    • Vitamines B9 et B12, également indispensables pour l’équilibre psychique
    • Vitamine A si l’on estime qu’il peut y avoir une carence (végétarisme notamment).
  • Le « Jocker » thérapeutique est le Régime sans gluten. Il peut rendre des services inestimables en cas de :
    • existence de plusieurs pathologies inflammatoires associées(par exemple : dépression + sinusites chroniques + migraines + douleurs articulaires,…)
    • association d’une dépression à une maladie auto-immune
    • antécédents familiaux graves de maladies inflammatoires (infarctus du myocarde chez des personnes jeunes, …) ou de maladies auto-immunes chez un(e) patient(e) dépressif(ve) ou bipolaire
    • forme très sévère de Dépression ou de Trouble Bipolaire

 

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Sources : Mouton G, Écosystème intestinale santé optimale, Éditions Résurgences, 2004 ; nombreux articles Leaky Gut sur Pub Med.

 

Bibliographie sur la gliadine comme cause de perméabilité intestinale (Voir aussi régime sans Gluten).

• Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function, M G Clemente, S De Virgiliis, J S Kang, R Macatagney, M P Musu, M R Di Pierro, S Drago, M Congia, and A Fasano, Gut. 2003 Feb; 52(2): 218–223.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12524403
Conclusions: Gliadin induces zonulin release in intestinal epithelial cells in vitro. Activation of the zonulin pathway by PKC mediated cytoskeleton reorganisation and tight junction opening leads to a rapid increase in intestinal permeability.

• Gliadin Stimulation of Murine Macrophage Inflammatory Gene Expression and Intestinal Permeability Are MyD88-Dependent: Role of the Innate Immune Response in Celiac Disease, Karen E. Thomas, Anna Sapone, Alessio Fasano and Stefanie N. Vogel, The Journal of Immunology, February 15, 2006, vol. 176 no. 4 2512-2521

• Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines, Sandro Drago, Ramzi El Asmar, Mariarosaria Di Pierro, Maria Grazia Clemente, Amit Tripathi Anna Sapone, Manjusha Thakar, Giuseppe Iacono, Antonio Carroccio, Cinzia D’Agate, Tarcisio Not, Lucia Zampini, Carlo Catassi & Alessio Fasano, Scandinavian Journal of Gastroenterology, Volume 41, 2006 – Issue 4
Conclusions. Based on our results, we concluded that gliadin activates zonulin signaling irrespective of the genetic expression of autoimmunity, leading to increased intestinal permeability to macromolecules.

• Putting the pieces of the puzzle together – a series of hypotheses on the etiology and pathogenesis of type 1 diabetes, Barbeau WE1, Bassaganya-Riera J, Hontecillas R., Med Hypotheses. 2007;68(3):607-19. Epub 2006 Oct 11.
• The release of gluten-derived peptides causes the tight junctions of the small intestine to open through a zonulin-dependent mechanism, which allows these peptides to enter the lamina propria where they get presented as antigens by HLA-DQ, -DR and CD1d molecules.
• Gliadin Induces an Increase in Intestinal Permeability and Zonulin Release by Binding to the Chemokine Receptor CXCR3, Karen M. Lammers, Ruliang Lu, Julie Brownley, Bao Lu, Craig Gerard, Karen Thomas, Prasad Rallabhandi, Terez Shea-Donohue, Amir Tamiz, Sefik Alkan, Sarah Netzel-Arnett, Toni Antalis, Stefanie N. Vogel, and Alessio Fasano, Gastroenterology. 2008 Jul; 135(1): 194–204.e3.
Conclusions : Gliadin binds to CXCR3 and leads to MyD88-dependent zonulin release and increased intestinal permeability.

 

• Lactobacillus GG restoration of the gliadin induced epithelial barrier disruption: the role of cellular polyamines. Orlando A, Linsalata M, Notarnicola M, Tutino V, Russo F, BMC Microbiol. 2014 Jan 31;14:19. doi: 10.1186/1471-2180-14-19.
Conclusions : Gliadin modifies the intestinal paracellular permeability and significantly increases the polyamine content in Caco-2 cells. Concomitant administration of L.GG is able to counteract these effects.

 

• Effect of Gliadin on Permeability of Intestinal Biopsy Explants from Celiac Disease Patients and Patients with Non-Celiac Gluten Sensitivity,Justin Hollon, Elaine Leonard Puppa, Bruce Greenwald, Eric Goldberg, Anthony Guerrerio, Alessio Fasano Nutrients. 2015 Mar; 7(3): 1565–1576.
Conclusions: Increased intestinal permeability after gliadin exposure occurs in all individuals. Following gliadin exposure, both patients with gluten sensitivity and those with active celiac disease demonstrate a greater increase in intestinal permeability than celiacs in disease remission.

 

• The potential utility of tight junction regulation in celiac disease: focus on larazotide acetate, Shahryar Khaleghi, Josephine M. Ju, Abhinav Lamba, and Joseph A. Murray, Therap Adv Gastroenterol. 2016 Jan; 9(1): 37–49.
Conclusions : An early effect of gluten in CD is an increase in gut permeability. Larazotide acetate, also known as AT-1001, is a synthetic peptide developed as a permeability regulator primarily targeting CD. In vitro studies indicate that larazotide acetate is capable of inhibiting the actin rearrangement caused by gliadin and clinical studies have been conducted using this peptide as a therapy for CD.

 

• Protective effects of ID331 Triticum monococcum gliadin on in vitro models of the intestinal epithelium, Iacomino G, Di Stasio L, Fierro O, Picariello G, Venezia A, Gazza L, Ferranti P, Mamone G, Food Chem. 2016 Dec 1;212:537-42.
Conclusions : In the current study, we investigate the biological effects of ID331 Triticum monococcum gliadin-derived peptides in human Caco-2 intestinal epithelial cells. Triticum aestivum gliadin derived peptides were employed as a positive control. The effects on epithelial permeability, zonulin release, viability, and cytoskeleton reorganization were investigated. Our findings confirmed that ID331 gliadin did not enhance permeability and did not induce zonulin release, cytotoxicity or cytoskeleton reorganization of Caco-2 cell monolayers. We also demonstrated that ID331 ω-gliadin and its derived peptide ω(105-123) exerted a protective action, mitigating the injury of Triticum aestivum gliadin on cell viability and cytoskeleton reorganization. These results may represent a new opportunity for the future development of innovative strategies to reduce gluten toxicity in the diet of patients with gluten intolerance.

((Caco-2 : cellules de cultures issues d’adénoCArcinome du COlon qui se différencient en entérocytes avec toutes leurs caractéristiques.The Caco-2 monolayer is widely used across the pharmaceutical industry as an in vitro model of the human small intestinal mucosa to predict the absorption of orally administered drugs. The correlation between the in vitro apparent permeability (P¬app) across Caco-2 monolayers and the in vivo fraction absorbed (fa) is well established (Artursson P & Karlsson J (1991). « Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells ». Biochem Biophys Res Comm. 175 (3): 880–5. doi:10.1016/0006-291X(91)91647-U. PMID 1673839.))