Lithium, comment le prescrire

Le Lithium est le thymorégulateur de première ligne selon les recommandations internationales. L’indication officielle du DIVALPROATE en témoigne : « Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium ».

Cependant, le Lithium est sous-prescrit, souvent au motif qu’il serait « dangereux ». Il n’est pas dangereux s’il est bien prescrit. Une étude de l’agence britannique de la sécurité des patients a étudié 567 événements indésirables imputables au Lithium, survenus entre 2003 et 2008. Dans 9 cas seulement, l’effet indésirable est apparu alors que le Lithium était utilisé dans des conditions satisfaisantes (in Prescrire septembre 2011).

Le Lithium n’est pas difficile à prescrire, il nécessite simplement de bien le connaître et d’être systématique.

Afin de faciliter la prescription du Lithium par les consœurs et confrères, j’expose ici les détails de ma pratique, basée sur plusieurs décennies d’expérience et sur l’étude de la littérature parue sur ce sujet. Je présente toutes les ordonnances, courrier et fiches que j’utilise pour faciliter un éventuel copié-collé ou téléchargement.

• Indications :

• « Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.
• Traitement curatif des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque »
• En pratique :
  •  Les troubles bipolaires I et II, en première intention
  • Les troubles bipolaires III et la Cyclothymie à prédominance de « phases hautes »
  • Les troubles bipolaires III et la Cyclothymie à prédominance dépressive après échec du LAMICTAL
  • Les dépressions résistantes

Le Lithium a l’AMM à partir de 16 ans.

Il ne faut pas hésiter à le prescrire chez des sujets jeunes, une fois le diagnostic bien établi. Plus il est prescrit jeune et plus il est efficace (ce qui ne veut, cependant, pas dire qu’il n’est plus efficace au bout d’années ou de décennies d’évolution de la maladie). Il peut souvent être prescrit à doses plus faible chez les jeunes, ce qui prévient mieux la survenue d’effets secondaires à long terme.

 

• Contre-indications :

Les seules contre-indications sont les suivantes :

• Premier trimestre de la grossesse
• Allaitement
• Syndrome de Brugada ou antécédent familial de syndrome de Brugada (morts subites, syncopes)
• Insuffisance rénale en cas d’impossibilité d’exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie et de la créatinine plasmatique
• Maladie d’Addison (à cause de la perte de sodium)
• Insuffisance cardiaque
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Les comprimés à 250 mg contiennent de l’amidon de blé et des traces de gluten à hauteur de 6,79 microgrammes par comprimé. Ils doivent être évités en cas d’allergie au blé et dans les Maladies cœliaques sévères

 

• La première consultation-Lithium :

(Durée de consultation : 25 à 30 mn)

* Explications du Lithium avant la prescription : il est fondamental, pour le bon déroulement du traitement, que le patient soit très bien informé et « prenne les rênes de son traitement ».

Je donne les principaux éléments en 5 points :

1) Le Lithium est le médicament numéro 1 pour traiter les troubles bipolaires. Ce médicament est très efficace pour stabiliser l’humeur (même s’il faut, parfois, le compléter par un autre médicament). Par ailleurs, il a de nombreuses vertus, notamment il protège le cerveau (voir fiche…).

2) Sa particularité est d’avoir une « marge thérapeutique » étroite (son taux sanguin théorique efficace est entre 0,7 et 1mmol/l (avec la forme LP 400) et il commence à être dangereux à partir de 1,5 mmo/l ; à partir de 2mmol/l, on parle d’ intoxication). Pour cette raison :

-> Nous allons augmenter les doses progressivement : vous commencerez par 1 cp le soir pendant huit jours, puis vous ferez une prise de sang pour doser le Lithium dans le sang (« Lithiémie », de Lithium et de hème qui signifie « sang » en grec). Dès que vous aurez le résultat vous me le communiquerez par sms et je vous indiquerai comment augmenter. En pratique, il faut deux à quatre augmentations de ce type, séparées à chaque fois de 6 à 8 jours, pour arriver au taux sanguin entre 0,7 et 1mmol (avec la forme LP 400).  Il existe une grande variabilité interindividuelle des taux sanguins obtenus avec un même nombre de comprimé. Je vous donnerai une ordonnance valable plusieurs fois pour faire des lithiémies à chaque stade de l’augmentation.

-> Il faut bien connaître les trois signes de surdosage :

1- Comme le magnésium en excès, le Lithium en excès donne donne la diarrhée. La diarrhée profuse est le premier signe de surdosage.

2- Le Lithium est un calmant. En excès, on est « trop calmé » : esprit embrumé, fatigue intense, difficulté à parler, vision double, vertiges.

3- Le lithium agit sur le cerveau. Comme tout ce qui agit sur le cerveau en excès, le Lithium peut donner des tremblements des mains et des bras, voire des jambes (tremblements amples, très différentes des fins tremblements des mains que peut donner le Lithium à doses normales). Peuvent survenir ensuite des convulsions, voire un coma.

Il faut insister sur le fait que la survenue d’un surdosage n’est pas brutale. Elle est précédée de signes avant-coureurs bien identifiables . Le patient bien informé sait les reconnaître à temps. Il suffit d’arrêter le traitement. La demi-vie étant de 24h00, les signes s’atténuent rapidement et disparaissent en quelques jours. Il est bon de faire une lithiémie pour confirmer le diagnostic.

-> Il faut bien connaître les causes de surdosage. Il s’agit principalement de :

– Ce qui entrave son élimination par les reins (car le Lithium est éliminé exclusivement par les reins et sous forme inchangée) :

La cause de diminution de l’efficacité des reins la plus fréquente est la déshydratation. La déshydratation est l’ennemi n°1 du traitement par le Lithium. Il est important de bien boire, surtout en été (où il faut boire de 1,5 l à 2,5 l selon la température).

D’autres causes diminuent l’efficacité des reins, comme certains médicaments, dont les Anti-Inflammatoires Stéroïdiens. Si vous devez en prendre plus de deux jours, il faut faire une lithiémie pour vérifier le taux de lithium. Il faut éviter les médicaments de l’hypertension artérielle (diurétiques, sartans, IEC qui inhibent la régulation de la perfusion glomérualire) sauf les béta-bloquants (à utiliser après vérification de l’ECG (intervalle QT)). D’autres médicaments sont à éviter comme des médicaments contre le diabète (Glifozines), l’Aliskirène,… Toujours vérifier la compatibilité d’une nouvelle prescription avec le Lithium.

– La diminution du sodium (sel) dans le sang. Les reins sont chargés de maintenir l’équilibre sanguin du sodium, du chlore, du potassium, etc., petites molécules de que l’on appelle des « ions », comme le Lithium. Les reins n’ont « jamais vu de Lithium de leur vie ». Ils le confondent avec le sodium. S’ils voient qu’il n’y a pas assez de sodium dans le sang, ils n’éliminent pas le Lithium (qu’ils prennent pour du sodium) ce qui fait augmenter le taux sanguin de Lithium. Si vous transpirez beaucoup (sueurs profuses) si vous avez des diarrhées prolongées, si vous prenez des médicaments de l’hyper-tension artérielle, il faut contrôler le taux de Lithium. Attention à certains médicaments (diurétiques, certains antidépresseurs, certains antiépileptiques,…). Attention à certaines préparations pour lavage du colon avant coloscopie (contenant du pico sulfate de sodium, du citrate de magnésium ou des sels de phosphate).

– Certains médicaments, notamment les AINS. La prise d’AINS ne pose pas de problème s’il s’agit d’un ou deux comprimés dans une journée. Au delà de deux jours de traitement, il est prudent de faire une lithiémie pour voir s’il y a eu une augmentation et adapter la posologie du lithium en conséquence.

 

3) Le Lithium peut avoir deux effets secondaires sérieux mais que l’on anticipe avec le suivi régulier :

– La diminution du fonctionnement de la thyroïde (exceptionnellement, l’hyper-fonctionnement de la thyroïde). Si cela se produit, il suffit de prendre des hormones thyroïdienne pour poursuivre le traitement.

– Le ralentissement du fonctionnement des reins. Depuis plus de vingt-ans, grâce aux nouvelles normes de taux sanguins de Lithium et au meilleur suivi, il n’y a plus d’insuffisance rénale grave sous Lithium. Mais le Lithium peut, malgré tout, dans de rares cas, altérer la fonction rénale. Cela se fait très lentement et se voit aux contrôles sanguins. On a le temps d’arrêter le Lithium avant d’abimer les reins.

En pratique, nous ferons un bilan tous les six mois pour surveiller la thyroïde et les reins.

4) Il peut y avoir des interactions entre le Lithium et d’autres médicaments. En conséquence : Il faut signaler à tout médecin, consulté pour n’importe quel motif, que vous prenez du Lithium. Il faut également vérifier la compatibilité des médicaments achetés sans ordonnance et des compléments alimentaires avec le Lithium (par exemple des AINS (Ibuprofène,…),  des plantes diurétiques qui peuvent augmenter la Lithiémie ; du Bicarbonate de sodium qui facilite l’élimination du Lithium,…).

5) Le Lithium ne doit pas être pris pendant le premier trimestre de la grossesse (risque de malformations cardiaques) et peu avant le terme. Une contraception est conseillée. Si une grossesse survient sous Lithium, il faut arrêter le traitement jusqu’à la fin du troisième mois ainsi qu’à l’approche de l’accouchement.

 

* Je donne, ensuite, la consigne de lire attentivement les différentes fiches concernant le Lithium dans le site, notamment ce TABLEAU qui expose les potentiels effets secondaires, en prenant des notes pour poser des questions lors de la prochaine consultation. La deuxième consultation a lieu un mois après, mais entre les deux consultations, je suis en contact avec le patient par messages tous les huit jours, pour piloter l’augmentation des doses.

 

* Je donne 3 ordonnances lors de la première consultation, plus un éventuel courrier pour un cardiologue:

1) Ordonnance de bilan pré-traitement, afin de vérifier l’état des reins et de la thyroïde (et des signes indirects d’hyper-parathyoïdie, affection exceptionnellement provoquée par le Lithium)

Ionogramme sanguin + Mg + Ca + Phosphore

Créatinine

Clairance calculée de la créatinine (CKD-Épi)

TSH

+ Béta-HCG s’il s’agit d’une femme en âge de procréer

M’avertir quand vous aurez les résultats, de sorte que je vous donne le feu vert pour commencer le traitement par le Lithium.

NB :

– Lorsqu’il est urgent de prescrire le Lithium, pour avoir un effet anti-suicidaire (ce qui apparaît rapidement, en quelques jours et parfois même avec des lithiémies peu élevées), on peut programmer ce bilan huit jours après le début du Lithium, en rajoutant une lithiémie, à condition de s’assurer, dans le cas d’une patiente qu’elle n’est pas enceinte (voir ici ce qui concerne la grossesse). En effet, même si la fonction rénale est « limite » et la TSH élevée, ce n’est pas une semaine à 1 cp de Lithium qui fait courir un risque au patient. Dans ces cas-là, j’indique sur l’ordonnance, à l’attention du patient, « bilan à faire en premier ».

– Je demande au patient de m’avertir de l’arrivée des résultats, ce qui permet de lui donner le feu vert rapidement pour commencer le traitement.

– Dans ma pratique, je demande pour tous les patients un bilan plus complet : voir ici ; soit il a eu lieu avant la mise en place du Lithium, soit je prescris les deux en même temps.

1bis) Ce bilan doit être complété par un examen cardiaque et un ECG en cas de doute d’une pathologie cardiaque pré-existante.

Le Lithium, surtout à hautes doses, peut donner des troubles du rythme cardiaque et allonger l’intervalle QT. S’il y a des antécédents personnels de syncopes, de troubles du rythme, de pertes d’urines inexpliquées la nuit ou des antécédents familiaux de mort subite, il faut demander un bilan cardiologique. Le Lithium ne doit pas être prescrit en cas de syndrome de Brugada. Ce syndrome étant plus fréquent dans les pays asiatiques (jusqu’à 1 cas pour 1000 habitants), il est prudent de réaliser un bilan cardiologique préalable chez ces personnes.

Il faut également demander ce bilan si le patient prend des médicaments qui allongent l’intervalle QT (c’est le cas, notamment, de nombre de psychotropes : CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, CYAMÉMAZINE (Tercian), MÉTHYLPHÉNIDATE, GABAPENTINE, PRÉGABALINE, LÉVÉTIRACÉTAM ; certains antibiotiques, antirétroviraux, antipaludiques, antiparasitaires, les antifongiques azolés ; les anti-histaminiques H1 ; les sétrons ; les opioïdes ; des bronchodilatateurs ; des médicaments de l’hyperactivité vésicale ; les antiandrogènes ; des cytotoxiques). Il faut être encore plus prudent si le patient présente des facteurs de torsades de pointe (hypomagnésémie, hypokaliémie, bradycardie).

Cher Confrère, Chère Consœur,

Merci de bien vouloir examiner M  et pratiquer un ECG, en vue de la mise en place d’un traitement par Lithium, afin d’éliminer des troubles de la repolarisation, d’éliminer un trouble du rythme et de mesure l’intervalle QT (le Lithium pouvant être arythmogène si le patient y est prédisposé).

Merci de votre aide.

Confraternellement.

 

2) Ordonnance pour faire des lithiémies :

Faire 4 lithiémies dans les mois qui viennent (Prise de sang à faire 12h00 après la prise du comprimé du soir (et avant la prise du comprimé du matin, dans le cas de Téralithe 250)

(À réaliser à ma demande ou, à votre initiative, en cas de fièvre importante de plus de 3 jours, diarrhées abondantes, transpiration profuse, cure d’amaigrissement, crainte d’interaction médicamenteuse (par exemple avec les anti-inflammatoires), ou huit jours après l’introduction d’un nouveau médicament, ou en cas de signes de surdosage ou de sous-dosage)

+ Réaliser un ionogramme en cas de vomissements importants ou de diarrhée majeure

NB : Si le résultat de l’analyse indique une lithiémie supérieure à 1 mmol/l, cherchez à me joindre, mais de toute façon, en fonction des symptômes, revenez à la posologie antérieure ou arrêtez le traitement pendant 1 ou 2 jours.

 

De cette façon, le patient est autonome pour faire ses lithiémies tous les huit jours lors de la mise en place du Lithium.

Je renouvelle cette ordonnance ultérieurement, de sorte que le patient ait toujours des ordonnances de lithiémies d’avance afin d’en réaliser par lui-même (s’il ressent des signes de surdosage, s’il prend des AINS depuis plus de deux-trois jours, s’il a eu une gastro-entérite sévère et qu’il préfère vérifier sa lithiémie, s’il a fait un régime amaigrissant ou s’il a pris beaucoup de poids, etc).

Le patient (et le médecin) doivent « avoir la lithiémie facile ».

 

3) Ordonnance de début de traitement :

TÉRALITHE LP 400 1/2 cp le soir pendant trois jours,

puis

1 cp entier le soir à heure fixe (p.ex 20h00)

Faire une lithiémie après huit jours à 1 cp (12h00 après la prise du cp, p.ex 8h00)

Puis augmenter selon mes indications (me communiquer la lithiémie par mail ou SMS)

Lorsqu’il n’y a pas d’urgence, je commence par trois jours à ½ cp, pour que le patient ait le temps d’« apprivoiser » le traitement.

 

* Choix de la forme thérapeutique :

Nous disposons de forme à Libération Prolongée (TÉRALITHE LP 400) ou à de forme à Libération Immédiate (LI) (TÉRALITHE 250). La forme LP se prend le soir à heure fixe, en une prise. La forme LI se prend trois fois par jour, à heure fixe (si la prise de midi est difficile, il est acceptable de le prendre en deux prises).

Toutes les études depuis l’origine ont été faite avec la forme à libération immédiate.

En pratique, la plupart des psychiatres commencent par la forme LP, pour avoir une meilleure observance.

La forme LI reste une ressource. Il n’est pas rare que certains patients aient moins d’effets secondaires avec la forme LI, notamment moins de tremblements, moins de troubles digestifs. Pour adapter plus précisément la Lithiémie, il est préférable de prendre la forme LI. Certains patients sont mieux stabilisés avec la forme LI (un peu comme si la forme LP ne couvrait pas bien les 24h00 et conduisait à un taux sanguin insuffisant à partir de la mi-journée ou l’après-midi).

Il est donc intéressant de changer pour la forme LI lorsque le résultat n’est pas satisfaisant ou la tolérance pas optimale.

Attention : la fourchette de la forme LI n’est pas 0,7 à 1 mmol/l mais entre 0,5 à 0,8 mmol/l (si vous lisez des publications sur le Lithium, elles se réfèrent par défaut à cette fourchette).

Pour passer d’une forme à l’autre, le RCP du TÉRALITHE comporte une table d’équivalence.

Attention : la forme à LI (cp à 250 mg) contient de l’amidon de blé avec des traces minimes de Gluten, semble-t-il compatibles avec la maladie cœliaque mais pas avec les autres allergies au blé.

La Canmat indique que la forme LI exposerait davantage au risque de néphrite tubulo-interstitielle.

 

* Adaptation de la Lithiémie :

Comme pour presque tous les médicaments l’effet est proportionnel à la dose.

Si la forme de trouble bipolaire est grave, ou si le patient n’est pas bien stabilisé, il faut chercher à être à 1mmol/L (avec la forme LP 400).

Inversement, si la forme est légère, on a intérêt à être dans le milieu ou le bas de la fourchette, la probabilité d’effets secondaires étant proportionnelle à la dose.

Peu connu mais important : certains patients sont bien stabilisés avec des lithiémies inférieures à la fourchette, notamment certains Cyclothymies. De même, avec l’âge, des lithiémies plus basses suffisent, ce qui est, par ailleurs, recommandé plus on avance en âge.

Ne pas dire « votre traitement ne sert à rien car le taux sanguin n’est pas dans la fourchette » !

Ne surtout pas arrêter un traitement par le Lithium sous prétexte que la lithiémie est basse depuis longtemps !

La fourchette est théorique et on voit un certain nombre de patients bien stabilisés avec des lithiémies à 0,4 – 0,5 mmol/l (avec la forme LP). Dans les formes modérées et/ou chez les jeunes on peut se donner un délai d’observation de quelques semaines en restant à une lithiémie autour de 0,4-0,5 mmol/L, avec la forme LP.

Chez les personnes âgées, il faut chercher, dans la mesure du possible) à être autour de 0,5-0,6mmol/l. Il est facile d’y penser quand on introduit le Lithium chez une personne âgée (si sa fonction rénale le permet) mais il faut aussi penser à le diminuer chez des patients bipolaires sous ce traitement depuis très longtemps.

 

Le dosage de lithium intra-érythrocytaire (qui reflète mieux la concentration de lithium au-delà de la barrière hémato-encéphalique (BHE)) est intéressant :

• Dans les cas où le patient présente des effets secondaires importants avec une lithiémie dans la fourchette. Il peut arriver chez certains patients que le lithium passe anormalement facilement la BHE, ce qui peut donner des « surdosages à lithiémie normale ». Il faut alors bien informer le patient et les soignants que chez ce patient la fourchette à respecter est plus basse qu’habituellement.
• Dans les cas inverses où il n’y a pas d’efficacité avec une lithiémie dans le haut de la fourchette.

Il faut demander simultanément lithiémie et dosage intra-érythrocytaire pour établir une corrélation entre les deux.  Après deux dosages intra-érythrocytaires, si la corrélation entre lithiémie et dosage intra-érythrocytaire est la même, on peut, ensuite, se fier à la lithiémie, en sachant quelle lithiémie viser et ne pas répéter les dosages intra-érythrocytaires.

 

NB : Le Lithium a deux délais d’action :

– Il agit rapidement, comme dit précédemment, sur l’idéation suicidaire. En général, les idées diminuent à partir d’une lithiémie autour de 0,4 mmol/l et disparaissent, la plupart du temps, quelques jours après avoir franchi le seuil de 0,7-0,8 mmol/l.

Il peut avoir également un effet apaisant dans cet ordre de délai.

– Il agit sur le long terme pour la prévention des dépressions et des manies, ce qui nécessitent plusieurs mois ou années d’évaluation.

 

• Suivi du traitement au long cours :

Une fois la lithiémie au taux voulu, on la contrôle à nouveau un mois plus tard.

À trois mois, il est bon de contrôler la lithiémie et la fonction rénale.

Puis, tous les six mois :

Lithiémie

Ionogramme sanguin + Mg + Ca + Phosphore

Créatinine

Clairance calculée de la créatinine (CKD-Épi)

TSH

Sur l’ordonnance, j’indique : faire ce bilan à telle date (p.ex mi-janvier), le bilan suivant devra être fait à telle autre date (mi-juillet). Il peut être bon de se faire un tableau comme celui-ci dans le dossier du patient (Suivi Lithium) et d’indiquer, à côté du nom du patient, en en-tête de son dossier les dates auxquelles faire les bilans rénaux et thyroïdiens, par exemple : Jean Dupont, 04, 10, pour penser à lui prescrire ces bilans (Bilan sanguin RT ) en avril et octobre.

Il est important d’encourager le patient à aller faire de lui-même une lithiémie avec l’ordonnance ci-dessus valable pour 4 lithiémies en cas de signes de surdosage.

Il ne faut pas hésiter à lui prescrire un bilan rénal, thyroïdien et un ionogramme complet dès le moindre signe d’alerte, entre deux prises de sang programmées.

 

 

NB : La clairance calculée est surestimée chez les personnes de petit gabarit. En effet, les estimations du Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) sont calculées en postulant que la personne a une surface corporelle de 1,73 m2. Si sa surface corporelle est moins élevée, le DFG est en réalité surévalué. Par exemple un sujet qui mesure 150 cm et pèse 40 kg a une surface corporelle de 1,30 m2. Sur le résultat du laboratoire, son DFG est estimé à 60ml/mn en considérant qu’il a une surface corporelle de 1,73 m2. Mais en réalité son DFG doit être estimé à : (60/1,73) x 1,30 = 45 ml/mn.

Il existe des sites internet calculant la surface corporelle, comme celui-ci.

Dès qu’il y a un doute, et plus encore lorsque le DFG calculé baisse à plusieurs contrôles, il faut le mesurer par une analyse d’urines, en plus de l’analyse sanguine et analyser le rapport Albumine sur Créatinine urinaire. Rajouter sur l’ordonnance de bilan semestriel :

Sur urines :

Créatininurie

Albuminurie

+ Mesure de la clairance de la créatinine

+ Calcul du rapport Albumine / Créatinine urinaire

• Interactions :

* Métaboliques :

• Médicaments qui provoquent une insuffisance rénale fonctionnelle (diurétiques, AINS, sartans, IEC, Aliskirène, Glifozines). La contre-indication n’est pas absolue. S’il est absolument nécessaire de prescrire ces médicaments, il est envisageable de la faire en augmentant très progressivement la titration et en vérifiant de manière hebdomadaire la Lithiémie (et en mettant le patient au centre de ce processus).
• Médicaments qui provoquent une insuffisance rénale organique : les éviter (vérifier systématiquement, car la liste est longue…).
• Médicaments hyponatrémiants (tous les IRS et les IRSNA, la VORTIOXÉTINE, l’AGOMÉLATINE, la plupart des anti-convulsivants dont la LAMOTRIGINE et la CARBAMAZÉPINE ; diurétiques, ALISKIRÈNE, DESMOPRESSINE, préparations coliques (contenant du pico sulfate de sodium, du citrate de magnésium ou des sels de phosphate),). Dans ces cas de co-prescription, il faut surveiller particulièrement la natrémie et penser à l’hyponatrémie devant des symptômes communs (nausées, vomissements, malaises, confusion, agitation,…).
• TOPIRAMATE (ÉPITOMAX) et MÉTRONIDAZOLE (FLAGYL) exposent à des surdose de Lithium (par un autre mécanisme que l’hyponatrémie).
• Alcalinisants urinaires (Bicarbonate de sodium, antiacides, inhibiteurs de l’anhydres carbonique (dont le TOPIRAMATE !) : diminution de la lithiémie

* Addition d’effets secondaires :

• Thyroïdiens : éviter, dans la mesure du possible, les médicaments qui perturbent la thyroïde, (Amiodarone, Quetiapine,…)
• Rénaux : éviter les médicaments néphrotoxiques
• Cardiaques éviter les médicaments arythmogènes, perturbant la conduction intra-cardiaques, bradycardisants ; éviter hypokaliémie, hypomagnésémie
• Neurologiques : Associé aux neuroleptiques, ou au TÉGRÉTOL (Carbamazépine), le Lithium peut provoquer des syndromes confusionnels (difficulté à trouver les bons mots, à écrire correctement, impression de « brouillard » mental, sesantions vertigineuses,…), même avec une lithiémie dans la fourchette thérapeutique, voire basse (et même avec un taux sanguin de Carbamazépine également dans la fourchette thérapeutique). Cet effet disparaît totalement à l’arrêt du Lithium, en quelques jours, mais il faut bien le connaître, pour savoir le repérer. L’association au VÉRAPAMIL ou au DILTIAZEM peut, parfois, provoquer les mêmes symptômes et à lithiémie normale. Cela peut, également, se produire, avec l’association au BACLOFÈNE, à des médicaments antiparkinsoniens et contre l’épilepsie.
• Syndrome sérotoinergique (y penser devant confusion, diarrhées, hypo ou hypertension, hypertonie,…)  : attention à l’association avec les médicaments pouvant provoquer ce syndrome (presque tous les psychotropes, à commencer par les IRS, les IMAO A et B, certains opioïdes (TRAMADOL, DEXTROMÉTORPHANE, FENTANYL, OXYCODON, HYDROMORPHON, etc.).
• Troubles cutanés : éviter dans la mesure du possibleles médicaments favorisant le psoriasis (béat-bloquants, IEC, sartans, AINS, Chloroquine, Cyclines,…), l’acné (androgènes, corticoïdes, anti-EGFR, Tracolimus,…), l’alopécie (anti-tumoraux, antifongiques azotés, immunodépresseurs, antiandrogéniques, progestatifs, Valproate)

• Gestion de quelques effets secondaires

Hypothyroïdie :

Le Lithium peut entraver la synthèse des hormones thyroïdiennes. Pour prévenir cet effet indésirable, et plus encore quand la TSH augmente, il est très utile de prescrire une supplémentation en Iode (Hyperlien) et en Sélénium pour mettre la thyroïde dans les conditions optimales. Un dosage d’iode urinaire sur 24h00 permet d’évaluer une éventuelle insuffisance en iode. Si les apports sont suffisants, on doit retrouver 100 mcg/l dans les urines. La supplémentation peut être prescrite en proportion, par exemple si l’on ne retrouve que 50mcg/L, on peut conseiller de prendre 150mcg d’iode, correspondant aux AJR, un jour sur deux.

Le Sélénium est un cofacteur de la TPO. Notre alimentation est souvent pauvre en Sélénium et son absorption diminue avec l’âge. Une supplémentation à hauteur de 50mcg par jour pendant un mois puis 50 mcg un jour sur deux, associée à la supplémentation en iode permet souvent de traiter une hypothyroïdie fruste et de prévenir l’évolution vers l’hypothyroïdie avérée.

Le traitement par Lévo-Thyroxine ne doit être initié qu’en cas d’hypothyroïdie avérée (TSH > 4 mUI/l, T4L basse, signes cliniques d’hypothyroïdie).

Hypercalcémie :

Dans 20 à 25% des cas, une augmentation de la calcémie peut apparaître ; dans 8% des cas, le Lithium entraîne une Hyperparathyroïdie par hyperplasie des glandes parathyroïdes (il semble que l’ion Lithium antagonise les récepteurs calciques des parathyroïdes). (Albert et al).

Un article de 2022 (Kovacs et al., ) propose cet algorithme pour la gestion des hypercalcémies sous Lithium :

• Si Calcium, corrigé par l’albumine, > 2,80 mmol/l : adresser le patient rapidement à un endocrinologue

• Calcium corrigé élevé mais <2,80 mmol/l : Doser PTH et Calcium après 2 semaines ; arrêter les supplémentations en Vitamine D et Calcium prises par le patient sans avis médical ; si ces suppléments sont pris sur prescription médicale, contacter le prescripteur

—> Si PTH est basse (possible hypercalcémie liée à un surdosage en vitamine D, calcium ou Thiazidiques ; possible cancer ou sarcoïdose) : Redoser PTH et calcium après une semaine

—> Si PTH est normale (possible erreur de dosage ou déséquilibre acide/base comme dans la BPCO) : reposer PTH et calcium après un mois

—> Si PTH est élevée (possible hyperparathyroïdie primaire ou liée au Lithium ; dans les deux cas, la situation est sans risque à court terme) : reposer PTH et calcium au bout d’un mois

Après ces nouveaux dosages :

—> Si le calcium est toujours élevé : adresser le patient en endocrinologie

—-> Si le calcium et la PTH se sont normalisés, les reposer dans 6 mois

Problèmes rénaux

On distingue quatre problèmes différents : Le diabète insipide néphrogénique, le risque d’insuffisance rénale (par « néphrite tubulo-interstitielle), le syndrome néphrotique et les conséquences d’une éventuelle hyper-calcémie.

Diabète insipide néphrogénique (DIN)

Le Lithium peut entraver le travail de l’hormone anti-diurétique alias vasopressine au niveau du rein et provoquer une perte de concentration des urines par diminution de la réabsorption d’eau. Le patient a alors d’importants volumes urinaires (parfois jusqu’à 10 litres) et une soif permanente. Le taux de sodium dans le sang peut augmenter. Ce problème peut survenir dès les premières semaines de traitement.

Cet effet secondaire est fréquent (environ 50% des patients ressentent une polyuro-polydispie). Il est le plus souvent de faible importance et bien toléré.

Si le Lithium doit être poursuivi et que la tolérance du DIN est bonne, ce risque peut être assumé. Les patients ne doivent pas être mis en régime désodé ni en restriction hydrique. 

Si le DIN est mal toléré, le Lithium doit être arrêté. Le DIN est habituellement réversible en quelques semaines. Dans de rares cas, le DIN se maintient au-delà de l’arrêt du Lithium

Si le Lithium doit être poursuivi et que la tolérance du DIN est mauvaise, on peut prescrire un diurétique (Amiloride ou HydroChlorothiazide) mais sous haute surveillance de la lithiémie en raison du risque de surdosage en Lithium, sous surveillance de la tension artérielle et du ionogramme sanguin.

Risque d’insuffisance rénale chronique

Ce problème est lié à une néphrite tubulo-interstitielle. Il n’apparaît qu’après des années de traitement (au minimum 5 ans). En l’absence de surveillance et de mesures adéquates, les lésions provoquées peuvent mener à l’insuffisance rénale terminale, nécessitant une dialyse, puis une greffe de reins.

Une étude parue en décembre 2023 (Golic M et al) sur 2381 patients, représentant 35453 patient-années trouve un risque de 4,3% d’avoir une insuffisance rénale au stade 4 et seulement 0,6% d’avoir une IR au stade terminal nécessitant une greffe de rein. Le risque d’IR stade 4 est de 0 pour les dix premières années quand le traitement est commencé en 18 et 54 ans, de 13,9% quand il est commencé entre 55 et 64 ans, de 18,6% quand il est commencé entre 65 et 74 ans, de 5,4% quand il est commencé après 75 ans. Les facteurs de risque relevés dans cette étude sont une durée d’utilisation supérieure à 20 ans et avoir une créatine de départ dans le tiers supérieur de la fourchette. Cette étude ne parle pas de la posologie du Lithium. Or, ce facteur est déterminant.

L’évolution vers l’IR terminale est devenue exceptionnelle si la lithiémie ne dépasse pas 0,8mmol/l avec le TÉRALITHE 250 mg (Libération Immédiate (LI)) et 1mmol/l avec le TÉRALITHE LP 400. Une revue de la littérature de 2018 a montré que les études recrutant des patients traités dans les années 1960-1970-1980, où les lithiémies recommandées avec la forme à libération immédiate étaient de 0,8 à 1,2mmol/l (contre 0,5 à 0,8mmol/L actuellement), montraient des taux d’insuffisance rénale terminale entre trois et huit fois supérieurs à la population générale (ce qui correspond dans ce dernier cas à 15 cas d’insuffisance rénale terminale pour mille patients traités par le lithium contre 1,9 cas pour mille dans la population générale). Toutes ces études comportaient des biais susceptibles d’augmenter les résultats. En revanche, les études incluant des patients traités à partir des années 1990, avec la consigne de ne pas dépasser un taux sanguin de lithium de 0,8mmol/l, indiquent une possible diminution modérée de la fonction rénale (évaluée par le débit de filtration, la « clairance » de la créatine) mais pas d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant un remplacement de la fonction rénale par la dialyse ou la greffe de rein. Comme le dit Harald Aiff et collaborateurs, « modern lithium treatment may have eliminated the risk of Li-ESRD (End Stage Renal Disease (insuffisance rénale terminale) induite par la Lithium). Our findings support the continued use of lithium as a safe drug for the long-term treatment of mood disorders. »

La progression de la néphrite tubulo-interstitielle est lente avec une baisse de la fonction rénale de 2,29 ml/min par année. Il est donc tout à fait possible de la voir venir et de réagir à temps. Il est recommandé de consulter un néphrologue si la clairance de la créatine diminue de plus de 5ml/mn par an ou de 10ml/mn en cinq ans (Canmat 2018).

Si l’on arrête le Lithium avant que la clairance de la créatine soit inférieure à 40ml/mn, la réversibilité est possible (ici).

Le risque d’insuffisance rénale grave peut donc être prévenu par les mesures suivantes :

• Surveiller la lithiémie, pour ne pas dépasser le haut de la fourchette recommandée
• Éviter absolument les surdosages de lithium (qui risquent d’abimer les reins) (Gitlin M, Nov 23).
• Surveiller la fonction rénale tous les trois ou six mois selon les cas (d’après Canmat 2018 citant the International Society for Bipolar Disorder). Il paraît raisonnable, habituellement de contrôler la fonction rénale avant la mise en place du traitement, à trois mois, six mois puis tous les six mois.
• Avoir la lithiémie la plus basse possible (certains patients sont parfaitement équilibrés avec des lithiémies inférieures au bas de la fourchette).
• Soigner efficacement les autres causes d’insuffisance rénale : Hypertension Artérielle, Diabète, Pyélonéphrites, Lupus érythémateux disséminé.
• Mettre en œuvre les mesures générales de protection des reins :
  • Manger peu de sel (moins de 5g par jour, en comprenant le sel que vous ajoutez dans vos plats et le sel « caché » dans les plats industriels et les charcuteries : voir l’article très précis de l’OMS. Cependant, diminuer ses apports en sel en cours de traitement par le lithium expose à un surdosage de Lithium ; il faut dans ces cas-là, faire un dosage sanguin de lithium pour voir l’influence de la baisse des apports de sodium sur le taux sanguin de lithium. Le mieux est de commencer par diminuer sa consommation de sel avant la mise en place du Lithium, puis de s’y tenir.
  • Ne pas dépasser 1g/kg de poids corporel/ jour de protéines
  • Faire de l’exercice physique
  • Arrêter le tabac (Gitlin M, Nov 2023)
  • Éviter les médicaments toxiques pour les reins (« néphrotiques »), comme les Anti-Inflammatoires-Non-Stéroïdiens.

Syndrome néphrotique

Il s’agit d’une altération de la filtration rénale. Il se traduit par des œdèmes et une quantité de protéines dans les urines supérieure à 3 g/l, avec une baisse de l’albumine sanguine. Il apparaît dans la première année de traitement. Il est réversible à l’arrêt du Lithium. Si le Lithium doit être maintenu, on peut soigner ce syndrome avec des corticoïdes.

Insuffisance rénale secondaire à l’hypercalcémie

Dans de rares cas, le Lithium peut occasionner une augmentation du taux de calcium dans le sang, par stimulation des glandes parathyroïdes, ce qui peut avoir un retentissement sur les reins. Ceci est prévenu en dosant le calcium sanguin systématiquement tous les six mois.

 

Tremblements :

– Éviter d’associer le Lithium à d’autres médicament trémulogènes.

– Une prise de benzodiazépine prise une demi-heure avant une tâche minutieuse permet de la réaliser.

– Si les tremblements sont très gênants et ne répondent pas aux mesures précédentes, essayer de changer de forme de Lithium, voire diminuer un peu la posologie (prudemment)

– Le PROPANOLOL peut parfois être efficace

Acné :

Éviter les rétinoïdes qui sont dépressogènes et suicidogènes

Prise de poids :

La prise de poids sous Lithium est rare et habituellement limitée à quelques kilogrammes. Très exceptionnellement, elle peut être importante et conduire à l’arrêt du traitement. Ses mécanismes sont connus et il est possible de les prévenir :

• Mettre en place les mesures sus-décrites pour éviter l’Hypothyroïdie infraclinique
• Manger peu sucré, surtout le matin, à cause de l’effet « insuline-like » du Lithium
• Ne pas étancher la soif que peut provoquer le Lithium avec des boissons sucrées
• Insister sur l’exercice physique : voir la fiche Éviter la prise de poids, Activité physique adaptée

 

Distance émotionnelle :

Le Lithium est souvent accusé de provoquer une anesthésie émotionnelle. Cela peut arriver avec des doses élevées. Il faut chercher le taux sanguin minimum efficace pour chaque patient. Par ailleurs, cette distance émotionnelle est plus souvent le fait d’une dépression résiduelle. Le Lithium prévient très bien les états maniaques et hypomaniaques, mais un peu moins bien les dépressions. Il peut laisser persister quelques symptômes dépressifs, que l’on peut traiter si besoin par un antidépresseur associé (après avoir au préalable mis en œuvre toutes les mesures neuro-protectrices). Il se peut aussi que, dans un premier temps, l’humeur devenue stable donne à certains patients l’impression d’une vie terne (l’élation des phases hypomaniaques peut manquer).

• Tenue du dossier patient :

Deux conseils :

– Noter, à côté du nom du patient, en en-tête de son dossier, les deux mois de l’année où doivent avoir lieu les bilans.

– Avoir dans le dossier du patient une fiche où l’on inscrit les résultats au fur et à mesure. La fiche (Suivi Lithium Dr), liste les quelques paramètres à surveiller, dans l’ordre où ils apparaissant habituellement dans les bilans sanguins. Ainsi, on peut d’un coup d’œil, en consultation, savoir où en est le patient quant à sa fonction rénale et thyroïdienne et on peut en suivre facilement l’évolution.

 

• Ne pas arrêter brutalement le Lithium (risque de rechutes dépressives et maniaques)